|
|
Mechanism of regulation of EGFR receptor ligand activation via the intramembrane pseudoprotease iRhom and cell surface metalloprotease ADAM17
Trávníčková, Květa ; Stříšovský, Kvido (vedoucí práce) ; Vomastek, Tomáš (oponent)
Signalisace skrz receptor pro epidermální růstový faktor (EGF receptor, EGFR) podléhá propracované a mnohovrstevné regulaci. Jedním ze způsobů vylaďování signalisace zprostředkované tímto receptorem je kontrola produkce jeho ligandů. U savců za uvolňování solubilních, biologicky aktivních forem ligandů EGF receptoru zodpovídají především metaloproteasy ADAM10 a ADAM17. Pseudoprotease iRhom z rodiny rhomboid-like proteinů byla nedávno připsána úloha klíčového positivního regulátora ADAM17. U drosofily však je iRhom spjat s negativní regulací EGF receptoru, a to prostřednictvím degradace prekursorů jeho ligandů. Experimenty prováděné v savčích buněčných kulturách ovšem naznačují, že podobná funkce by mohla být zachována i u savčích iRhomů. V této diplomové práci byl studován vliv overexprese iRhomu na expresní úroveň ligandů EGF receptoru. Na rozdíl od dřívějších publikací však nebylo potvrzeno, že by pozorovaný efekt bylo možno vysvětlit výlučně přítomností iRhomu, neboť neaktivní mutanti rhomboidních proteas jej působili rovněž. Také nebylo prokázáno, že by iRhom takto ovlivňoval pouze ligandy EGF receptoru - strukturně podobné, avšak ligandům EGF receptoru nepříbuzné proteiny v přítomnosti iRhomu taktéž podléhaly depleci. Koexprese ADAM17 mizení ligandů EGF receptoru zamezila, avšak pouze v...
|
|
|
The role of ADAM17 and other metalloproteases in liver pathological processes
Žbodáková, Oľga ; Sedláček, Radislav (vedoucí práce) ; Muchová, Lucie (oponent) ; Stříšovský, Kvido (oponent)
2 Abstrakt Jaterní fibróza je patologický stav, při kterém dochází ke zmnožení vaziva v jaterní tkáni. V pokročilém stádiu vede k cirhóze nebo až k hepatocelulárnímu karcinomu. Tento jev se vyskytuje u všech chronických jaterních onemocnění a jeho prevalence u dospělé populace v Evropě se odhaduje okolo 4 %. V této práci jsem se zabývala rolí tří metaloproteáz z rodiny metzincinů - ADAM17, ADAM10 a MMP-19, v jaterní fibróze a regeneraci jater. Proteázy ADAM17 a ADAM10 jsou významné při regulaci signálních drah ovlivňujících imunitní odpověď a buněčnou diferenciaci. Obě proteázy odštěpují z buněčných membrán ektodomény svých substrátů, čímž mohou regulovat dostupnost ligandů nebo funkčnost receptorů. Mnoho z těchto substrátů hraje roli v jaterních patologiích. MMP19 je naproti tomu metaloproteázou, jež hraje důležitou úlohu při štěpení extracelulární matrix, což je proces významný jak při rozvoji, tak při hojení fibrózy. Naše výsledky prokázaly, že inaktivace ADAM10 vede u myších modelů ke zvýšené náchylnosti k tvorbě spontánní i toxinem indukované jaterní fibrózy. Myší modely deficientní pro ADAM10 vykazovaly poškození epitelu žlučových kanálků, charakterizované zvýšením negativních biliárních markerů v séru těchto zvířat. Oproti tomu inhibice ADAM17 měla protektivní účinek v experimentálních modelech, jež...
|
|
|
Mechanism of regulation of EGFR receptor ligand activation via the intramembrane pseudoprotease iRhom and cell surface metalloprotease ADAM17
Trávníčková, Květa ; Stříšovský, Kvido (vedoucí práce) ; Vomastek, Tomáš (oponent)
Signalisace skrz receptor pro epidermální růstový faktor (EGF receptor, EGFR) podléhá propracované a mnohovrstevné regulaci. Jedním ze způsobů vylaďování signalisace zprostředkované tímto receptorem je kontrola produkce jeho ligandů. U savců za uvolňování solubilních, biologicky aktivních forem ligandů EGF receptoru zodpovídají především metaloproteasy ADAM10 a ADAM17. Pseudoprotease iRhom z rodiny rhomboid-like proteinů byla nedávno připsána úloha klíčového positivního regulátora ADAM17. U drosofily však je iRhom spjat s negativní regulací EGF receptoru, a to prostřednictvím degradace prekursorů jeho ligandů. Experimenty prováděné v savčích buněčných kulturách ovšem naznačují, že podobná funkce by mohla být zachována i u savčích iRhomů. V této diplomové práci byl studován vliv overexprese iRhomu na expresní úroveň ligandů EGF receptoru. Na rozdíl od dřívějších publikací však nebylo potvrzeno, že by pozorovaný efekt bylo možno vysvětlit výlučně přítomností iRhomu, neboť neaktivní mutanti rhomboidních proteas jej působili rovněž. Také nebylo prokázáno, že by iRhom takto ovlivňoval pouze ligandy EGF receptoru - strukturně podobné, avšak ligandům EGF receptoru nepříbuzné proteiny v přítomnosti iRhomu taktéž podléhaly depleci. Koexprese ADAM17 mizení ligandů EGF receptoru zamezila, avšak pouze v...
|
host ::
RSS.